МНН:Абакавір, Ламівудін
Виробник: Aurobindo Pharma Limited
Анатомо-терапевтично-хімічна класифікація: Lamivudine and abacavir
Номер реєстрації в РК:№ РК-ЛС-5№020716
Період реєстрації: 23.07.2014 - 23.07.2019
КНФ (ЛЗ включено до Казахстанського національного формуляру лікарських засобів)
АЛО (Включено до списку безкоштовного амбулаторного лікарського забезпечення)
ОД (Включено до списку ЛЗ у рамках ГОБМП, що підлягають закупівлі у Єдиного дистриб'ютора)
Гранична ціна закупівлі в РК: 988.75 KZT
Інструкція
Торгова назва
Абакавір і ламівудін
Міжнародна непатентована назва
Лікарська форма
Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 600 мг/300 мг
склад
Одна таблетка містить
активні речовини- абакавіру сульфат 702.78 мг (еквівалентно абакавіру 600.00 мг), ламівудін 300 мг,
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна (Ceolus KG-802), крохмалю натрію гліколят (тип А), вода очищена, магнію стеарат,
склад оболонки:оболонка Опадрай YS-1-13065-А Помаранчевий: гідроксипропілметилцелюлоза 2910/гіпромеллоза 6 сР, гідроксипро-пілметилцелюлоза 2910/гіпромелоза 3 сP, титану діоксид (Е 171) Fc вий лак ( 5 % - 18 %) (Е 110), полісорбат 80, FD&C Жовтий #6/Сансет жовтий FCF Алюмінієвий лак (38 % - 42 %) (Е 110).
Опис
Таблетки модифікованої капсулоподібної форми, покриті плівковою оболонкою оранжевого кольору, з гравіюванням "Н" на одній стороні та "27" - на іншій стороні.
Фармакотерапевтична група
Противірусні препарати для системного застосування. Противірусні препарати на лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Ламівудін та абакавір.
Код АТХ J05AR02
Фармакологічні властивості
Фармакокінетика
Абсорбція
Після прийому внутрішньо абакавір і ламівудін швидко і добре абсорбується. У дорослих абсолютна біодоступність абакавіру та ламівудину становить 83% та 80-85% відповідно. Максимальна концентрація у сироватці крові спостерігається через 1,5 год та 1,0 год відповідно. Після перорального одноразового застосування 600 мг абакавіру значення Cmax дорівнює 4.26 мкг/мл (28 %), а значення AUC∞ - 11.95 мкг·год/мл (21 %). Після багаторазового перорального застосування 300 мг ламівудину протягом 7 днів значення Cmax дорівнює 2.04 мкг/мл (26 %), а значення AUC∞ - 8.87 мкг·год/мл (21 %). Прийом їжі не істотно впливає на дію препарату, тому Абакавір і ламівудін можна приймати незалежно від прийому їжі.
Розподіл
Середній обсяг розподілу, що здається, становить 0,8 і 1,3 л/кг відповідно. Абакавір у терапевтичних концентраціях незначною або помірною мірою (близько 49%) пов'язується з білками плазми людини. Ламівудін виявляє лінійну фармакокінетику вище діапазону терапевтичних концентрацій та низький ступінь зв'язування з білками плазми (менше ніж 36%), що вказує на низьку ймовірність взаємодій з іншими лікарськими засобами. Абакавір і ламівудін проникають у центральну нервову систему та спинномозкову рідину. Співвідношення AUC у спинномозковій рідині та плазмі становить 30-44%. Значення пікових концентрацій, що спостерігаються, в 9 разів більше, ніж IC50 абакавіру (0.08 мкг/мл або 0.26 мкмоль), коли абакавір застосовують по 600 мг 2 рази на добу. Середнє співвідношення концентрації ламівудину в цереброспінальній рідині/сироватці протягом 2-4 годин після прийому препарату становить близько 12%.
Метаболізм
Метаболізм абакавіру відбувається переважно у печінці. Близько 2% від прийнятої дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Метаболізм абакавіру в організмі людини пов'язаний з дією алкогольдегідрогенази та утворенням глюкуронідних кон'югатів - 5'-карбонової кислоти та 5'-глюкуроніду. Їх кількість становить близько 66% від прийнятої дози та виводиться із сечею. Ламівудин незначно піддається печінковому метаболізму (5 - 10%) і виводиться із сечею переважно у незмінному стані.
Елімінація
Період напіввиведення абакавіру становить 1,5 години. Після багаторазового прийому препарату внутрішньо у дозі 300 мг двічі на добу значної акумуляції препарату не спостерігається. Виведення абакавіру відбувається за допомогою печінкового метаболізму з подальшою екскрецією метаболітів із сечею. Близько 83% від прийнятої дози виводиться із сечею у вигляді метаболітів та незміненого препарату, решта виводиться із фекаліями. Період напіввиведення ламівудину становить 5-7 годин. Середній загальний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л/год/кг, це переважно нирковий кліренс (понад 70 %) через органічну катіонну транспортну систему.
Пацієнти з порушенням функції печінки
Абакавір метаболізується переважно печінкою. У пацієнтів з незначним порушенням функції печінки (5-6 балів за шкалою Child-Pugh) AUC абакавіру було збільшено в середньому у 1,89 раза, а період напіввиведення – у 1,58 раза. Незначне порушення функції печінки не впливало на AUC метаболітів абакавіру, але знижувалася швидкість утворення та елімінації метаболітів.
У пацієнтів із незначним ступенем порушення функції печінки дані не доступні. Фармакокінетика абакавіру не була вивчена у пацієнтів з помірним та тяжким ступенями порушення функції печінки. Очікується, що у таких пацієнтів концентрація абакавіру в плазмі буде мінливою і, в більшості випадків, підвищеною, у зв'язку з чим даної категорії пацієнтів призначення препарату протипоказане.
Патології печінки помірного та тяжкого ступеня не мають значного впливу на фармакокінетику ламівудину.
Пацієнти з порушенням функції нирок
Фармакокінетичні показники абакавіру у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності та у пацієнтів із нормальною функцією нирок однакові.
Внаслідок зниженого кліренсу у пацієнтів з нирковою дисфункцією співвідношення концентрації та часу (AUC) ламівудину збільшується. У зв'язку з необхідністю зниження дози пацієнтам з кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв слід призначати монопрепарат ламівудину.
Фармакодинаміка
Абакавір і ламівудін - комбінований препарат, який містить абакавір і ламівудін і має противірусну дію.
Абакавір і ламівудін відносяться до групи нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір і ламівудін послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами у відповідні активні форми препарату - трифосфати (ТФ). Ламівудін трифосфат і карбовір трифосфат (активна форма трифосфату абакавіру) є субстратами та конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. Їхня основна антивірусна дія полягає в перетворенні монофосфатних форм у вірусний ланцюг ДНК, що призводить до подальшого обриву ланцюга. Трифосфати абакавіру та ламівудину виявляють незначну схожість з ДНК полімеразами клітини господаря.
Ламівудін у комбінації з зидовудином виявляє синергізм і пригнічує реплікацію вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у клітинній культурі.
Абакавір виявляє синергізм у комбінації з ампренавіром, невірапіном і зидовудином і має адитивну дію в комбінації з диданозином, зальцитабіном, ставудином, ламівудином.
Резистентність ВІЛ-1 до ламівудину залучає розвиток змін амінокислоти M184V близько розташованої до активної ділянки вірусної зворотної транскриптази. Мутації M184V зменшують сприйнятливість до ламівудину. Вірусні штами, резистентні до зидовудіну, при одночасному придбанні стійкості до ламівудину, можуть стати чутливими до зидовудіну. Розвиток резистентності до абакавіру пов'язаний зі специфічними генотипними змінами у певній кодонній ділянці зворотної транскриптази (кодони M184V, K65R, L74V та Y115F). Вірусна резистентність до абакавіру розвивається відносно повільно, необхідні множинні мутації для збільшення концентрації IC50 у 8 разів у порівнянні з «диким» штамом вірусу, що може бути клінічно значущим. У штамів, резистентних до абакавіру, можливе зниження чутливості до ламівудину, зальцитабіну, тенофовіру, емтрицитабіну та/або диданозину, проте чутливість до зидовудину та ставудину зберігається. Малоймовірний розвиток перехресної резистентності між абакавіром або ламівудином та антиретровірусними препаратами інших класів, наприклад, інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази.
Зменшення чутливості до абакавіру продемонстровано у клінічно виділених штамах у пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусів, які раніше приймали лікування та є резистентними до інших нуклеозидних інгібіторів. Клінічно виділені штами з трьома та більше мутаціями, пов'язані з інгібіторами зворотної транскриптази з групи нуклеозидів, навряд чи будуть сприйнятливими до абакавіру.
Перехресна резистентність, властива M184V RT, обмежується в межах класу антиретровірусних засобів – нуклеозидних інгібіторів. Зідовудін, ставудин, абакавір та тенофовір зберігають свої антиретровірусні дії проти ламівудин-резистентного ВІЛ-1, що містить тільки M184V мутацію.
Показання до застосування
ВІЛ-інфекція у складі комбінованої антиретровірусної терапії у дорослих
Спосіб застосування та дози
Призначати Абакавір і ламівудін повинні спеціалісти, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.
Дорослим із масою тіла понад 40 кгпрепарат Абакавір і ламівудін можна приймати незалежно від прийому їжі. Максимальна добова доза – 1 таблетка (600 мг/300 мг) 1 раз на день, щоденно.
Літні пацієнти
Фармакокінетика абакавіру та ламівудину не була вивчена у пацієнтів віком від 65 років. При лікуванні літніх пацієнтів слід брати до уваги підвищену частоту порушення роботи печінки, нирок, серця та інших супутніх захворювань, а також застосування інших лікарських препаратів.
Пацієнти, які страждають на ниркову недостатність
Пацієнти, які страждають на печінкову недостатність
У пацієнтів з незначним ступенем порушення функції печінки (ступінь А за шкалою Чайлда-П'ю) може знадобитися зниження дози абакавіру. Оскільки зниження окремих компонентів у складі препарату не надається можливим, необхідно призначати препарати абакавіру та ламівудину окремо. Призначення даного препарату у пацієнтів із середнім або тяжким ступенем печінкової недостатності (ступеня В та С за шкалою Чайлда-П'ю) протипоказане.
Побічні дії
Даний препарат містить два активні компоненти - абакавір і ламівудін, і нижче представлені побічні реакції, які можуть зустрічатися при їх застосуванні. Неясно, чи пов'язані перелічені реакції з прийомом лікарського засобу, супутньої терапією або є наслідком загального захворювання.
Частота народження: дуже часто (>1/10), часто (>1/100,<1/10), нечасто (>1/1,000, <1/100), редко (>1/10,000, <1/1000), очень редко (<1/10,000).
Багато з наведених нижче реакцій зустрічаються часто (нудота, блювання, діарея, лихоманка, сонливість, висип) і можуть свідчити про наявність реакції гіперчутливості. Таким чином, при виникненні будь-яких з цих симптомів, у пацієнта необхідно ретельно проаналізувати дані реакції щодо їх взаємозв'язку з реакцією гіперчутливості. Якщо препарат було скасовано у зв'язку з розвитком яких-небудь із перелічених симптомів, але пізніше було прийнято рішення про відновлення терапії, прийом Абакавіру та ламівудину повинен здійснюватися під суворим медичним контролем.
Реакції на абакавір
Часто
Реакції гіперчутливості
Анорексія
Головний біль
Нудота, блювання, діарея
Лихоманка, сонливість, втома
Реакції на ламівудін
Часто
Головний біль
Нудота, блювання, біль у верхній ділянці живота, діарея
Слабкість, стомлюваність, лихоманка
Нечасто
Транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (АСТ, АЛТ)
Анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія
Постмаркетингові дані
Реакції на абакавір
Часто
Гіперлактатемія
Висипання (без системних проявів)
Рідко
Панкреатит, але зв'язок із прийомом абакавіру не встановлено
Дуже рідко
Мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз
Реакції на ламівудін
Часто
Гіперлактатемія
Алопеція
Артралгія, м'язові порушення
Рідко
Молочнокислий ацидоз (перерозподіл/накопичення жиру було виявлено у пацієнтів, які приймають антиретровірусну терапію. Ця патологія має мультифакторну етіологію, включаючи комбіноване застосування антиретровірусних препаратів)
Підвищення рівня сироваткової амілази, панкреатит, хоча зв'язок з прийомом ламівудину не встановлено
Рабдоміоліз
Дуже рідко
Периферична нейропатія, парестезія, хоча зв'язок з прийомом ламівудину не встановлено
Реакції гіперчутливості на абакавір
У клінічних дослідженнях у процесі скринінгу приблизно у 5% досліджуваних було виявлено наявність алелі HLA B*5701, яка асоціювалась із значним ризиком розвитку реакцій гіперчутливості до абакавіру, у поодиноких випадках із летальним кінцем. Ці реакції проявляються симптомами, які свідчать про поліорганне ураження. У більшості випадків одним із проявів реакції гіперчутливості була лихоманка або висип (макуло-папульозна або кропив'янка), проте реакції гіперчутливості можуть спостерігатися і за відсутності цих симптомів.
Симптоми гіперчутливості можуть з'явитися у будь-який час на фоні прийому абакавіру, але найчастіше це трапляється протягом перших 6 тижнів терапії (у середньому – на 11 день терапії). Ознаки та симптоми цієї реакції гіперчутливості перераховані нижче. Ті ознаки, які зустрічалися як мінімум у 10% пацієнтів, виділені жирним шрифтом:
- висип(зазвичай макуло-папульозна або уртикарна)
Виявлення слизової оболонки ротової порожнини, біль у животі, нудота, блювання, діарея
- задишка, кашель, болі в горлі, дихальна недостатність, респіраторний дистрес синдром
- лихоманка, втома, нездужання, набряки, лімфоаденопатія, гіпотензія, кон'юнктивіт, анафілаксія
- головний біль, парестезії
Лімфоспіння
- підвищення показників функціональних печінкових проб, печінкова недостатність
Підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність
- міалгії, міоліз, артралгії, підвищення рівня креатинфосфокінази
У деяких випадках реакції гіперчутливості можуть трактуватися як захворювання на респіраторну систему (пневмонія, бронхіт, фарингіт), грипоподібні захворювання, гастроентерит або реакції на інші лікарські препарати. Затримка в діагностиці реакцій гіперчутливості може призвести до продовження прийому абакавіру та, відповідно, до розвитку тяжких реакцій гіперчутливості на фоні прийому. Таким чином, при підозрі на реакції гіперчутливості, навіть у тих випадках, коли не виключена можливість іншого діагнозу, всі перелічені симптоми повинні бути ретельно розглянуті на предмет можливого взаємозв'язку з реакцією гіперчутливості. Якщо реакція гіперчутливості не може бути виключена, прийом препарату та інших продуктів, що містять абакавір, повинен бути скасований і ніколи не повинен призначатися в майбутньому.
Симптоми, пов'язані з реакцією гіперчутливості погіршуються при продовженні терапії, а після припинення прийому абакавіру та інших препаратів, що містять абакавір, зазвичай зникають.
Відновлення прийому абакавіру на фоні реакцій гіперчутливості призводить до повернення симптомів протягом кількох годин.
Симптоми, що розвиваються на тлі прийому лікарського засобу Абакавір і ламівудін, можуть бути набагато серйознішими, ніж симптоми, що з'явилися на тлі першого прийому препарату, і можуть призводити до розвитку загрозливого життя гіпотонії і смерті.
Незважаючи наHLAB*5701 статус пацієнта при розвитку будь-яких симптомів гіперчутливості прийом препарату слід негайно відмінити. У разі розвитку реакції гіперчутливості, препарат Абакавір і ламівудін та будь-які інші продукти, що містять абакавір, ніколи не можна призначати в подальшому.
Було виявлено декілька випадків розвитку реакції гіперчутливості при відновленні прийому абакавіру після його відміни на тлі розвитку будь-якого одного симптому гіперчутливості (висипання, лихоманка, нездужання/втома, гастроінтестинальні або респіраторні симптоми).
У поодиноких випадках можливий розвиток реакцій гіперчутливості при відновленні терапії абакавіром за відсутності попередніх ознак та симптомів розвитку гіперчутливості.
Протипоказання
Підвищена чутливість до абакавіру, ламівудину або будь-якого з компонентів препарату
Середня та важка ступеня печінкової недостатності
Ниркова недостатність із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв.
Вагітність та період лактації
Дитячий та підлітковий вік до 18 років
Лікарські взаємодії
Оскільки цей препарат містить абакавір і ламівудін, можуть виникнути будь-які взаємодії, які були ідентифіковані з цими агентами індивідуально. Абакавір і ламівудін незначно метаболізуються ферментами цитохрому P450 (такими як CYP 3A4, CYP 2C9 або CYP 2D6) і не надають інгібуючої або індукуючої дії на цю ферментну систему. Отже, малоймовірна взаємодія препарату з антиретровірусними інгібіторами протеази, ненуклеозидами та іншими лікарськими препаратами, що метаболізуються основними ферментами P450.
Імовірність взаємодій за участю ламівудину вкрай низька у зв'язку з його обмеженим метаболізмом та низьким зв'язуванням з протеїнами плазми та практично повним виведенням за допомогою ниркового кліренсу. Необхідно бути обережними при супутньому призначенні тих препаратів, які також виводяться за допомогою ниркового механізму.
Взаємодія абакавіра
З етанолом
Метаболізм абакавіру порушується при сумісному застосуванні з етанолом, що супроводжується збільшенням показника AUC на 41% і не має клінічного значення. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.
З метадоном
При одночасному застосуванні абакавіру в дозі 600 мг 2 рази добу та метадону Сmax абакавіру знижувалася на 35%, а Тmax збільшувалася на 1 годину, показник AUC не змінювався. Ці дані немає клінічного значення. Абакавір збільшує системний кліренс метадону на 22%, тому іноді може знадобитися повторна корекція дози метадону.
З ретиноїдами
Ретиноїдні сполуки виводяться з організму за допомогою ферменту алкогольдегідрогенази. Взаємодії з абакавіром можливі, але з вивчені.
Взаємодії ламівудину
З триметопримом
Призначення триметоприму/сульфаметоксазолу в дозі 160 мг/800 мг (котримоксазол) викликає підвищення експозиції ламівудину на 40 %. Якщо функція нирок не порушена, то жодного коригування дози ламівудину не потрібно. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Ефект застосування ламівудину з високими дозами котримоксазолу для лікування пневмоцистної пневмонії та токсоплазмозу вивчений не був.
Із зальцитабіном
Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання зальцитабіну. Препарат не рекомендується застосовувати разом із зальцитабіном.
З емтрицитабіном
Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання емтрицитабіну при сумісному застосуванні цих препаратів. Також механізм розвитку вірусної резистентності для обох препаратів відбувається за допомогою мутації однакових ділянок гена вірусної транскриптази (М184V), відповідно, терапевтична ефективність цих продуктів при їх комбінованому використанні може бути обмежена. Ламівудин не рекомендується застосовувати разом з емтрицитабіном або препаратами, що містять фіксовані дози емтрицитабіну.
Особливі вказівки
Гіперчутливість до абакавіру
У клінічних дослідженнях було виявлено, що наявність у пацієнтів HLA B* 5701 асоціювалося зі значним ризиком розвитку реакцій гіперчутливості до абакавіру (у 5% досліджуваних), що рідко призводять до летального результату.
Клінічні дослідження показали, що носій алелі HLA B*5701 асоціювався зі значним підвищенням ризику розвитку реакцій гіперчутливості до абакавіру. У дослідженнях, де застосовувався скринінг на наявність алелі HLA B*5701 у пацієнтів перед початком лікування, кількість очікуваних клінічних реакцій гіперчутливості на абакавір знизилася з 7.8% (66 пацієнтів з 847) до 3.4% (27 пацієнтів з 803); а випадки реакцій гіперчутливості, підтверджених шкірним тестом – з 2.7 % (23 пацієнти з 842) до 0 % (0 випадків із 802). Грунтуючись на даних дослідження, було підтверджено, що у 48 - 61% пацієнтів з носієм алелі HLA B*5701 під час прийому абакавіру розвивалася реакція гіперчутливості порівняно з тими пацієнтами, у яких алель HLA B*5701 відсутній (0-4%).
Лікар повинен взяти до уваги важливість проведення скринінгу на наявність алелі HLA B*5701 у пацієнтів перед початком лікування препаратом Абакавір і ламівудін. Також проведення скринінгу рекомендується перед поновленням прийому препарату у пацієнтів з невідомим статусом HLA B*5701, які отримували цей препарат раніше та показали наявність толерантності до абакавіру. При носійстві алелі HLA B*5701 застосування абакавіру не рекомендується; призначення абакавіровмісних препаратів можливе виключно під строгим медичним контролем і тільки у випадку, коли потенційна користь перевищує можливі ризики.
Необхідно пам'ятати, що у пацієнтів, які застосовують Абакавір і ламівудін, будь-яке рішення про можливість розвитку реакцій гіперчутливості має залишатися головним при ухваленні рішення про призначення лікарського засобу. Навіть у разі відсутності носій алелі HLA B*5701 важливо пам'ятати про необхідність відміни препарату у разі неможливості виключення розвитку реакцій гіперчутливості на підставі наявних клінічних даних і не призначати абакавіровмісні продукти в майбутньому у зв'язку з потенційною можливістю летального результату.
Реакції гіперчутливості проявляються симптомами, що свідчать про поліорганні ураження. У більшості випадків одним із проявів синдрому гіперчутливості була лихоманка або висип, проте реакції гіперчутливості можуть супроводжуватися й іншими симптомами (втома, нездужання, гастро-інтестинальні симптоми, такі як нудота, блювання, діарея, біль у ділянці живота; респіраторні симптоми, такі як дисп , першіння в горлі, кашель, інфільтрати в ділянці грудної клітки).
Реакції гіперчутливості можуть розвинутися на будь-якому етапі лікування препаратом Абакавір та ламівудін.але проявляються протягом перших 6 тижнів від початку прийому препарату. При відміні препарату симптоми гіперчутливості зазвичай проходили. При продовженні лікування симптоми посилюються, що може загрожувати життю пацієнта.
Незважаючи наHLAB*5701 статус, пацієнт при розвитку будь-яких симптомів гіперчутливості повинен негайно повідомити про це лікаря. При підтвердженні діагнозу реакції гіперчутливості прийом препарату Абакавір і ламівудін слід негайно відмінити. У разі розвитку реакції гіперчутливості, препарат Абакавір і ламівудін і будь-які інші продукти, що містять абакавір, ніколи не можна призначати в подальшому, оскільки найбільш важкі симптоми, включаючи загрозливу для життя артеріальну гіпотонію, відновлюються протягом декількох годин і можуть призвести до летального результату.
Щоб уникнути затримки у постановці діагнозу та зниження ризику розвитку загрозливих для життя реакцій, необхідно відмінити прийом даного лікарського засобу при підозрі на реакції гіперчутливості, навіть у тих випадках, коли не виключена можливість іншого діагнозу (наприклад, захворювань органів дихання, грипоподібних захворювань, гастроентериту чи реакцій інші лікарські препарати).
Прийом препарату та інших абакавіровмісних продуктів не повинен бути відновлений, якщо при призначенні альтернативної терапії симптоми гіперчутливості поновлюються.
Незалежно від носія алелі HLA B*5701 у випадку, якщо терапія Абакавіром та ламівудином була припинена та приймається рішення про її продовження, необхідно ретельно проаналізувати причини відміни препарату, щоб унеможливити прояви симптомів реакції гіперчутливості. Якщо реакції гіперчутливості не можуть бути виключені, прийом препарату або інших продуктів, що містять абакавір, не повинен бути відновлений.
У тих випадках, коли у пацієнтів, які тимчасово припинили прийом Абакавіра та ламівудину, було прийнято рішення відновити терапію, слід проводити її у відповідній медичній установі та пацієнт повинен мати можливість отримати термінову медичну допомогу.
У деяких випадках можливий розвиток реакцій гіперчутливості при відновленні терапії абакавіром за відсутності попередніх ознак та симптомів розвитку гіперчутливості. Якщо прийнято рішення про відновлення терапії, прийом препарату повинен здійснюватись виключно за наявності можливості негайного надання допомоги пацієнтові.
Рекомендується проводити скринінг щодо носія HLA B*5701 у пацієнтів з невідомим статусом і толерантних до попереднього лікування абакавіром. При носійстві алелі HLA B*5701 застосування абакавіру не рекомендується; призначення абакавіровмісних препаратів можливе виключно під строгим медичним контролем і тільки у випадку, коли потенційна користь перевищує всі можливі ризики.
При призначенні препарату лікар має бути впевнений, що пацієнт поінформований про такі дані щодо реакцій гіперчутливості:
Пацієнт повинен знати про можливі реакції гіперчутливості на Абакавір і ламівудін, які можуть проявлятися симптомами, що загрожують життю або призводять до летального результату, а також про збільшення ризику розвитку реакцій гіперчутливості у разі носія алелі HLA B*5701
Пацієнт повинен знати, що навіть за відсутності алелі HLA B*5701 можливий розвиток реакцій гіперчутливості на прийом цього лікарського засобу. Якщо у пацієнта спостерігаються симптоми, які можуть бути пов'язані з реакцією гіперчутливості, він повинен негайно звернутися до лікаря
Пацієнти з гіперчутливістю до Абакавіру та ламівудину повинні знати, що вони більше ніколи не повинні приймати його або інший препарат, що містить абакавір, незважаючи на статус HLA B*5701
Щоб уникнути самостійного відновлення терапії Абакавіром і ламівудином після розвитку реакцій гіперчутливості пацієнту слід повернути таблетки лікарю, що залишилися.
Пацієнти, які припинили прийом препарату з будь-якої причини, повинні проконсультуватися з лікарем перед поновленням прийому препарату
Молочнокислий ацидоз/виражена гепатомегалія зі стеатозом
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів (переважно жінок), які приймали антиретровірусні препарати з групи аналогів нуклеозидів як монотерапію або у складі комплексної терапії, описані випадки молочнокислого ацидозу та гепатомегалії з жировою дистрофією печінки (у тому числі з летальним кінцем).
Клінічні особливості, що вказують на розвиток молочного ацидозу, включають загальну слабкість, анорексію та раптову незрозумілу втрату ваги, шлунково-кишкові та дихальні симптоми (задишка та прискорене дихання).
Слід бути обережними при лікуванні препаратом Абакавір і ламівудін, особливо при наявності у пацієнтів факторів ризику розвитку захворювань печінки. У разі появи клінічних або лабораторних ознак молочнокислого ацидозу з ознаками або без гепатиту (які можуть включати гепатомегалію і стеатоз, навіть за відсутності підвищення рівнів трансаміназ) прийом препарату слід припинити.
Ліподистрофія
У деяких пацієнтів, яким проводилася комбінована антиретровірусна терапія, відмічався перерозподіл/накопичення жиру в організмі, включаючи загальне ожиріння, дорсоцервікальне ожиріння (горб Буффало), зменшення кількості периферичних жирових відкладень, схуднення обличчя, збільшення молочних залоз, підвищення рівня глюкози та рівня лі .
Побічні ефекти, що відносяться до ліподистрофії, можуть розвиватися при прийомі будь-яких препаратів інгібіторів протеаз або нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Однак наявні дані свідчать про те, що ризик розвитку цих побічних ефектів при прийомі різних препаратів зазначених класів неоднаковий.
Крім того, розвитку ліподистрофії сприяє безліч факторів. Важливу і, можливо, взаємопотенційну роль відіграють наявність ВІЛ-інфекції, літній вік та тривалість проведення антиретровірусної терапії.
Віддалені наслідки даних порушень нині невідомі.
Під час клінічного обстеження слід звернути увагу на ознаки перерозподілу жиру в організмі. Необхідно уважно стежити за рівнем ліпідів у сироватці та рівнем глюкози крові. За потреби проводять відповідне лікування порушень жирового обміну.
Синдром імунного відновлення
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів із серйозним імунодефіцитом на початку антиретровірусної терапії (АРТ) запальна реакція на асимптомні або залишкові умовно-патогенні інфекції може спричинити погіршення клінічних симптомів супутніх захворювань. Зазвичай протягом перших кількох тижнів або місяців після початку АРТ спостерігалися цитомегаловірусний риніт, генералізовані та/або осередкові мікобактеріальні інфекції та пневмоцистна пневмонія. Будь-які запальні симптоми мають своєчасно виявлятися, і за необхідності має проводитися відповідна протизапальна терапія. Аутоімунні порушення (поліміозит, синдром Джулліана-Барра, дифузний токсичний зоб) також зустрічалися при прийомі препарату Абакавір і ламівудін, проте час нападів захворювань досить варіабельний і може настати через багато місяців після початку терапії.
Пацієнти із супутнім вірусним гепатитом В
У деяких пацієнтів з супутнім вірусним гепатитом B (HBV) можуть з'являтися клінічні або лабораторні ознаки рецидиву гепатиту після припинення прийому ламівудину, що, у свою чергу, у пацієнтів з декомпенсованими захворюваннями печінки може призводити до більш тяжких наслідків. Якщо препарат Абакавір і ламівудін був відмінений у пацієнтів з супутнім вірусним гепатитом B слід контролювати показники функціональних печінкових проб і регулярно визначати рівень маркерів реплікації HBV.
Умовно-патогенні інфекції
У пацієнтів, які застосовують Абакавір і ламівудін або інші антиретровірусні препарати, можуть розвиватися інфекції, що викликаються умовно-патогенними мікроорганізмами та інші ускладнення ВІЛ-інфекції, тому пацієнти повинні перебувати під постійним наглядом лікарів, які мають досвід лікування ВІЛ-інфекції.
Передача інфекції
Пацієнти повинні бути поінформовані про те, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи цей препарат, не перешкоджає передачі ВІЛ іншим людям при статевих контактах або переливанні інфікованої крові. Слід пам'ятати необхідність дотримання відповідних заходів безпеки.
Серцево-судинні захворювання
У дослідженнях, спрямованих на визначення частоти розвитку інфаркту міокарда у пацієнтів, які перебувають на комбінованій антретровірусній терапії, застосування абакавіру протягом 6 місяців корелювало зі збільшенням ризику інфаркту міокарда. Аналіз клінічних досліджень не підтвердив збільшення ризику інфаркту міокарда на фоні прийому абакавіру. Біологічний механізм потенційного збільшення випадків інфаркту міокарда невідомий. Таким чином, зв'язок між прийомом абакавіру та збільшенням випадків інфаркту міокарда залишається незрозумілим.
При призначенні антиретровірусної терапії, що включає препарат Абакавір і ламівудін, для попередження розвитку ішемічної хвороби серця повинні бути вжиті запобіжні заходи, спрямовані на зниження всіх факторів ризику, таких як гіпертонія, гіперліпідемія, цукровий діабет, куріння.
Особливості впливу лікарського засобу на здатність керувати транспортним засобом чи потенційно небезпечними механізмами
Спеціальних досліджень впливу ламівудину та абакавіру на здатність концентрації уваги при керуванні автотранспортом/механізмами не проводилося. Малоймовірно, що препарат негативно впливатиме на здатність виконувати завдання, що вимагають концентрації уваги, моторних чи когнітивних навичок. Проте, оцінюючи здатність пацієнта концентрувати увагу, слід враховувати його загальний стан, а також характер побічних ефектів, які можуть з'явитися на тлі прийому препарату Абакавір і ламівудін.
Передозування
Симптоми:посилення побічних явищ.
Лікування:у разі передозування пацієнт повинен бути під наглядом лікаря (з метою виявлення ознак токсичної дії препарату). При необхідності проводять стандартну підтримуючу терапію. У зв'язку з тим, що ламівудін може бути виведений з організму шляхом діалізу, лікування передозування повинно включати безперервний гемодіаліз. Наразі невідомо, чи сприяє перитонеальний діаліз та гемодіаліз виведенню з організму абакавіру.
Форма випуску та упаковка
Лікарська форма: таблетки, вкриті плівковою оболонкоюСклад:Склад на 1 таблетку
Абакавіру сульфат 702,6 мг (еквівалентно 600 мг абакавіру), ламівудін 300 мг.
Допоміжні речовини: лактози моногідрат 40 мг, целюлоза мікрокристалічна 44,4 мг, карбоксиметилкрохмаль натрію 7 мг, повідон-К 30 10 мг, тальк 3 мг, стеарат магнію 3 мг.
Склад оболонки: повідон-К 30 1,5 мг, гіпромелоза 5 мг, тальк 2 мг, титану діоксид 1,44 мг, барвник "сонячний захід" жовтий (Е110) 0,06 мг.
Опис:Таблетки капсулоподібної форми, двоопуклі, покриті плівковою оболонкою, жовтого кольору. На поперечному розрізі – ядро від білого до майже білого кольору.
Фармакотерапевтична група:Противірусний (ВІЛ) засібАТХ:J.05.A.R.02 Абакавір + Ламівудін
Фармакодинаміка:У всіх пацієнтів, які отримують терапію препаратом, клінічний діагноз підозрюваної РГЛ повинен залишатися основою для ухвалення клінічного рішення.
При підозрі на РГЛ терапія препаратом має бути негайно припинена навіть у разі відсутності алелю
HLA - B*5701. Затримка припинення терапії препаратом після виникнення РГЛ може призвести до загрозливого життя реакції.Пацієнтів, у яких розвинулася РГЛ, слід проінформувати про необхідність передачі таблеток препарату, що залишилися, лікувальному лікарю, щоб уникнути відновлення прийому абакавіру.
Відновлення застосування препаратів, що містять після підозрюваної РГЛ на , може призвести до швидкого повернення симптомів протягом кількох годин, які можуть включати загрозливу для життя гіпотензію і смерть.
При розгляді питання про відновлення терапії абакавіром після
припинення лікування будь-яким препаратом, що містить, з будь-якої причини повинна бути встановлена причина припинення терапії незалежно від носительства пацієнтом алелю HLA -В * 5701. Якщо РГЧ не може бути виключена, не можна відновлювати застосування препарату або будь-яких інших лікарських засобів, що містять .- Якщо РГЧ виключена, можливе відновлення терапії препаратом. У поодиноких випадках у пацієнтів, які припинили застосування абакавіру з причин, відмінних від симптомів РГЛ, також відзначався розвиток загрозливих для життя реакцій протягом декількох годин після відновлення терапії абакавіром (див. розділ "Опис окремих небажаних реакцій"). Пацієнти повинні бути поінформовані про можливість розвитку РГЛ при відновленні терапії препаратом або іншими лікарськими препаратами, що містять, та про те, що відновлення терапії препаратом або іншими лікарськими препаратами, що містять, повинно здійснюватися лише за наявності швидкого доступу до медичної допомоги.
Клінічна картина РГЧ на абакавір
РГЧ були добре вивчені в рамках клінічних досліджень і під час постреєстраційного спостереження. Симптоми зазвичай з'являються протягом перших тижнів (медіана часу початку цієї реакції – 11 діб) після початку терапії абакавіром, проте ці реакції можуть розвиватися у будь-який момент проведення терапії.
Практично всі реакції РГЧ включають підвищення температури тіла і/або висип, як частина синдрому. Інші ознаки та симптоми, які відзначають як прояв РГЛ на , включають симптоми з боку органів дихання та шлунково-кишкового тракту, що може призвести до неправильної діагностики РГЧ як респіраторного захворювання (пневмонії, бронхіту, фарингіту) або гастроентериту (див. розділ "Побічна дія" ", "Опис окремих небажаних реакцій"). При продовженні лікування тяжкість симптомів, пов'язаних з РГЛ, наростає, і вони можуть набувати загрозливого для життя характеру. У більшості випадків подібні симптоми зникають при припиненні прийому абакавіру.
Лактоацидоз та виражена гепатомегалія зі стеатозом
Є повідомлення про розвиток лактоацидозу, вираженої гепатомегалії зі стеатозом, у тому числі з летальним кінцем, внаслідок
APT аналогами нуклеозидів у вигляді окремих препаратів, включаючи , або їх комбінації. Подібні явища відзначалися головним чином у жінок.Клінічними ознаками лактоацидозу, що розвивається, є симптоми з боку шлунково-кишкового тракту (нудота, блювання і біль у животі), загальна слабкість, анорексія, втрата апетиту, стрімка незрозуміла втрата ваги, симптоми ураження шлунково-кишкового тракту та органів дихання (задишка) неврологічні симптоми (включаючи моторну слабість).
Слід бути обережними при призначенні препарату, особливо пацієнтам з гепатомегалією, гепатитом або іншими факторами ризику ураження печінки та стеатозом печінки (включаючи певні лікарські препарати та алкоголь).
Пацієнти з коінфекцією гепатиту С та пацієнти, які отримують лікування альфа-інтерфероном та рибавірином, можуть становити групу особливого ризику. Застосування препарату слід припинити при появі клінічних або лабораторних ознак лактоацидозу з гепатитом або без нього (до яких належать гепатомегалія та стеатоз, навіть у відсутності значного підвищення активності амінотрансфераз) в умовах симптоматичної гіперлактатемії та метаболічного ацидозу/лактоацидозу; .
Ліподистрофія
У деяких пацієнтів, які отримують комбіновану
APT, може спостерігатися перерозподіл та/або накопичення підшкірно-жирової клітковини, включаючи ожиріння але центрального типу, дорсоцервікальне відкладення жиру ("горб буйвола"), зменшення підшкірно-жирового шару на обличчі та кінцівках, збільшення молочних залоз, підвищення концентрації ліпідів у сироватці та концентрації глюкози у крові, як окремо, і спільно.Хоча всі препарати з класів ІП та НДПТ можуть викликати одну або кілька з перелічених вище небажаних реакцій, пов'язаних із загальним синдромом, який часто називають ліподистрофією, накопичені дані свідчать про існування відмінностей між окремими представниками зазначених класів препаратів у здатності викликати ці небажані реакції.
Слід зазначити також, що синдром ліподистрофії має багатофакторну етіологію: наприклад, стадія ВІЛ-інфекції, літній вік та тривалість
APT грають важливу, можливо синергічну роль розвитку даного ускладнення.Віддалені наслідки цих небажаних явищ поки що невідомі.
Під час клінічного обстеження слід звернути увагу на ознаки перерозподілу підшкірно-жирової клітковини. Необхідно уважно стежити за
концентрацією ліпідів у сироватці та концентрацією глюкози в крові. У разі порушення ліпідного обміну призначають відповідне лікування.Синдром відновлення імунітету
За наявності у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом безсимптомних опортуністичних інфекцій або їх залишкових явищ на момент початку АРТ проведення такої терапії може призвести до посилення симптоматики опортуністичних інфекцій або інших тяжких наслідків. Зазвичай ці реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку
APT. Типовими прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізована або осередкова інфекція, спричинена мікобактеріями, та пневмонія, спричиненаPneumocystis jiroveci (Р.carinii). Поява будь-яких симптомів запалення потребує негайного обстеження та, за необхідності, лікування.Аутоімунні захворювання (такі як хвороба Грейвса, поліміозит та синдром Гійєна-Барре) також спостерігалися на тлі відновлення імунітету, проте час первинних проявів варіював, і захворювання могло виникати через багато місяців після початку терапії та мати атипову течію.
Оппортуністичні інфекції
Застосування препарату чи інших антиретровірусних препаратів не виключає можливості розвитку опортуністичних інфекцій чи інших ускладнень ВІЛ-інфекції, тому пацієнти повинні залишатися під наглядом лікаря, який має досвід лікування цих ВІЛ-асоційованих захворювань.
Передача ВІЛ-інфекції
Пацієнтів слід попередити про те, що лікування антиретровірусними препаратами, у тому числі препаратом, не запобігає ризику передачі ВІЛ іншим людям при статевих контактах або контамінації крові. Тому пацієнти повинні дотримуватись відповідних запобіжних заходів.
Інфаркт міокарда
Внаслідок проспективного спостережного епідеміологічного дослідження з метою вивчення частоти виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, які отримують комбіновану
APT, виявився зв'язок попереднього прийому абакавіру протягом 6 місяців із підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда. За даними узагальненого аналізу клінічних досліджень, не спостерігалося підвищення ризику інфаркту міокарда, пов'язаного з прийомом абакавіру. Біологічні механізми, які пояснюють потенційно підвищений ризик, невідомі. В цілому, доступні дані, отримані зі спостереження когорт та контрольованих клінічних досліджень, недозволяють однозначно визначити зв'язок терапії абакавіром із ризиком інфаркту міокарда.Проте з обережністю слід призначати
APT, включаючи препарати, що містять пацієнтам з можливим ризиком виникнення ішемічної хвороби серця. Необхідно вжити всіх заходів для мінімізації факторів ризику (таких як артеріальна гіпертензія, гіперліпідемія, цукровий діабет та куріння).Панкреатит
Були зафіксовані випадки панкреатиту, хоча причинно-наслідковий зв'язок із застосуванням ламівудину та абакавіру точно не встановлений.
Захворювання нирок
Препарат не повинен призначатися пацієнтам із кліренсом креатиніну менше 50 мл/хв.
Захворювання печінки
Ефективність та безпека препарату не була встановлена у пацієнтів з вираженими супутніми захворюваннями печінки. Препарат не рекомендується призначати пацієнтам із порушенням функції печінки.
У пацієнтів з початковим порушенням функції печінки, включаючи активну форму хронічного гепатиту, відзначається збільшення частоти порушень з боку функції печінки при комбінованій
APT. Таким пацієнтам необхідне спостереження відповідно до стандартної клінічної практики.Пацієнти з хронічним гепатитом або С
Клінічні дослідження та дані післяреєстраційного спостереження щодо застосування ламівудину свідчать про те, що у деяких пацієнтів із супутнім вірусним гепатитом В
(HBV) можуть з'являтися клінічні або лабораторні ознаки рецидиву гепатиту після припинення прийому ламівудину, що може мати тяжкі наслідки у пацієнтів з декомпенсованим ураженням печінки. Внаслідок цього у пацієнтів із супутнім вірусним гепатитом В при відміні препарату слід контролювати показники функціональних печінкових проб та регулярно визначати маркери реплікації вірусу гепатиту В.У зв'язку з тим, що і мають однакові шляхи фосфорилювання, передбачається взаємодія між цими речовинами, що може призвести до зменшення внутрішньоклітинного фосфорилювання метаболітів рибавірину і потенційно веде до зменшення ймовірності досягнення стійкої вірусологічної відповіді у коінфікованих гепатитом С ВІЛ-інфікованих пацієнтів, які отримували та рибавірином.
Опубліковано суперечливі дані щодо одночасного застосування абакавіру та рибавірину. За деякими даними передбачається, що ВІЛ-інфіковані пацієнти, які отримують препарати, що містять абакавір, можуть мати ризик низької частоти відповіді на противірусну терапію пегільованим інтерфероном і рибавірином. Необхідно бути обережними при одночасному прийомі даних препаратів.
Мітохондріальна дисфункція
Дослідження in vitroі in vivoпоказали, що аналоги нуклеозидів та нуклеотидів здатні викликати різний ступінь ушкодження мітохондрій. Були зафіксовані випадки мітохондріальної дисфункції у ВІЛ-негативних дітей, які отримували внутрішньоутробно та/або після народження аналоги нуклеозидів. Основними небажаними реакціями були гематологічні порушення (анемія, нейтропенія), порушення обміну речовин (гіперлактатемія, гіперліпаземія). Ці небажані реакції часто є транзиторними. Було зареєстровано деякі неврологічні розлади з пізнім початком (збільшення тонусу м'язів, судоми, порушення поведінки). Чи є дані неврологічні розлади транзиторними чи постійними нині невідомо. Будь-яка дитина, навіть ВІЛ-негативна, що зазнавала внутрішньоутробного впливу аналогами нуклеозидів і нуклеотидів, повинна пройти клінічне та лабораторне обстеження з метою виключення мітохондріальної дисфункції у разі виявлення відповідних ознак або симптомів. Ці дані не впливають на поточні національні рекомендації щодо застосування APT у вагітних жінок для профілактики вертикальної передачі ВІЛ-інфекції
Остеонекроз
Незважаючи на те, що етіологія даного захворювання є багатофакторною (включаючи прийом глюкокортикостероїдів, вживання алкоголю, важку імуносупресію, високий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу найчастіше зустрічалися у пацієнтів на пізній стадії ВІЛ-інфекції та/або тривало приймали комбіновану
APT. Пацієнтам слід звернутися до лікаря, якщо вони відчувають біль і скутість у суглобах або труднощі під час руху.Ризик вірусологічної невдачі
Потрійна нуклеозидна терапія: була зареєстрована висока частота розвитку вірусологічної невдачі та стійкості на ранньому етапі при спільному прийомі абакавіру та ламівудину з тенофовіру дизопроксилу фумаратом при режимі дозування 1 раз на добу.
містить барвник "сонячний захід" жовтий, який може спричинити алергічні реакції. Вплив на здатність керувати трансп. пор. та хутро.:Спеціальних досліджень впливу ламівудину на здатність керувати транспортними засобами або механізмами не проводилося. З іншого боку, негативний вплив такі види діяльності не можна прогнозувати, з фармакології даних лікарських засобів. При оцінці здатності пацієнта до керування транспортними засобами чи механізмами слід враховувати його загальний стан, а також профіль небажаних реакцій препарату.
Форма випуску/дозування:Пігулки, покриті плівковою оболонкою, 600 мг + 300 мг.Упаковка:По 10 таблеток у блістер із алюмінієвої фольги та ПВХ плівки бурштинового кольору. По 1, 3 або 10 блістерів разом із інструкцією із застосування в картонну пачку.
По 100, 500 або 1000 таблеток у поліетиленовий пакет. По 1 пакету в банку з ПЕВП з силікагелем, запаяну алюмінієвою фольгою з поліетиленовим покриттям, з кришкою, що нагвинчується. На банку наклеюють етикетку з паперу етикеточною або письмовою або з полімерних матеріалів, що самоклеїться. По 1,6, 12 або 24 банки разом із рівною кількістю інструкцій із застосування поміщають у групову упаковку - коробку з гофрованого картону (для стаціонарів).
Умови зберігання:За температури не вище 25 °С.
Термін придатності: 2 роки. Не використовувати після закінчення терміну придатності, вказаного на упаковці. Умови відпустки з аптек:За рецептом Реєстраційний номер:ЛП-004209 Дата реєстрації: 21.03.2017 Дата закінчення дії: 21.03.2022 Власник Реєстраційного посвідчення: Індія Виробник: Представництво: Лок-Бета Фармасьютікалс (I) Пвт.Лтд Дата поновлення інформації: 25.04.2017 Ілюстровані інструкції Клініко-фармакологічна група:Входить до складу препаратів
Входить до переліку (Розпорядження Уряду РФ № 2782-р від 30.12.2014):ЖНВЛП
АТХ:J.05.A.R.02 Абакавір + Ламівудін
Фармакодинаміка:Комбінований противірусний (ВІЛ) засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, потужний селективний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2. і метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних трифосфатів, які виступають як активні метаболіти. Однак, основна противірусна дія обумовлена вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, який в результаті розривається. Трифосфати абакавіру і ламівудину мають значно меншу спорідненість кДНК-полімераз клітин господаря.
Фармакокінетика:Скринінг на носій алеля HLA-B*5701 рекомендується проводити перед повторним призначенням препарату, що містить абакавір, у пацієнтів з невідомим HLA-B*5701-статусом, який раніше добре переносив терапію препаратом, що містить абакавір.
Використання препаратів абакавіру не рекомендується у таких пацієнтів і має розглядатися лише у виняткових випадках при ретельному медичному спостереженні, коли потенційна користь перевищує ризик використання препарату.
Клінічний діагноз підозрюваної реакції гіперчутливості повинен залишатися основою для прийняття рішення про використання препаратів, що містять у всіх пацієнтів. Навіть у разі відсутності алелю HLA-B*5701 необхідно скасовувати та не відновлювати його прийом у всіх випадках, коли реакцію гіперчутливості не можна виключити, керуючись клінічними даними, через потенційний ризик розвитку серйозних небажаних ефектів або навіть летального результату.
Клінічна картина
Реакція гіперчутливості характеризується появою симптомів поліорганного ураження. При цьому у більшості пацієнтів відзначається поява лихоманки та висипу.
До інших можливих симптомів гіперчутливості відносяться: слабкість, нездужання, симптоми ураження ШКТ (такі, як нудота, блювання, діарея, біль у животі), симптоми ураження органів дихання (такі, як задишка, біль у горлі, кашель), а також рентгенологічні ознаки ураження органів грудної клітки (головним чином, обмежені інфільтрати). Симптоми реакції гіперчутливості при лікуванні абакавіром можуть спостерігатись у будь-який час, проте, як правило, з'являються протягом перших шести тижнів прийому препарату. При продовженні лікування тяжкість симптомів наростає, і вони можуть приймати загрозливий для життя характер. У більшості випадків подібні симптоми зникають при припиненні прийому абакавіру.
Деякі пацієнти з гіперчутливістю спочатку вважали, що страждають від респіраторних (пневмонія, бронхіт, фарингіт) або грипоподібних захворювань, гастроентериту чи реакції на інші лікарські препарати. У зв'язку з цим реакція гіперчутливості діагностувалася не відразу і пацієнти продовжували (або відновлювали) прийом препарату. Це спричиняло розвиток більш важкої реакції гіперчутливості (аж до летального результату). Зважаючи на це, необхідно враховувати можливість розвитку такої реакції та виключити її у пацієнтів, які мають симптоми цих захворювань. Якщо виключити наявність реакції гіперчутливості неможливо, відновлювати прийом препарату або будь-якого іншого лікарського препарату, що містить не слід.
Симптоми, зумовлені реакцією гіперчутливості, посилювалися при продовженні лікування та зазвичай зникали після припинення прийому абакавіру.
Відновлення прийому абакавіру після реакції гіперчутливості протягом кількох годин призводить до швидкого повернення симптомів. Рецидив реакції гіперчутливості може мати більш важкий, порівняно з першою реакцією, характер і супроводжуватися загрозливим для життя зниженням артеріального тиску (аж до летального результату). Пацієнти, у яких виникла така реакція гіперчутливості, повинні припинити та ніколи не відновлювати прийом препарату, а також будь-яких інших лікарських препаратів, що містять .
Є поодинокі повідомлення про розвиток реакції гіперчутливості після відновлення прийому абакавіру, скасованого при появі окремих ключових симптомів гіперчутливості (висипання, лихоманка, слабкість/нездужання, шлунково-кишкові розлади або симптоми ураження органів дихання). У дуже поодиноких випадках повідомлялося про розвиток реакції гіперчутливості після відновлення прийому препарату пацієнтами, у яких раніше симптомів гіперчутливості не було.
Лікування
Пацієнти, незалежно від HLA-B*5701-статусу, у яких з'явилися ознаки та симптоми гіперчутливості, ПОВИННІ негайно звернутися до свого лікаря за консультацією. При постановці діагнозу гіперчутливості слід негайно припинити прийом препарату. НІКОЛИ НЕ СЛІД відновлювати лікування препаратом та іншими лікарськими препаратами, що містять (такими як Зіаген, Тризивір), після виникнення реакції гіперчутливості. Це пов'язано з загрозою появи протягом декількох годин після відновлення прийому препарату виражених симптомів (включаючи загрозливу для життя гіпотензію), які можуть призвести до смерті.
Для профілактики відстроченого виявлення та зниження ризику розвитку гіперчутливості, що загрожує життю, слід повністю припинити прийом препарату при неможливості виключення гіперчутливості, навіть при потенційній наявності інших захворювань (захворювання органів дихання, грипоподібні захворювання, гастроентерит, реакції на прийом інших лікарських препаратів). Не слід відновлювати лікування препаратом та іншими лікарськими препаратами, що містять (такими як Зіаген, Тризивір), навіть у разі появи симптомів гіперчутливості при повторному прийомі інших лікарських препаратів.
Особливі вказівки щодо лікування після перерви в терапії препаратом
У разі припинення лікування препаратом, незалежно від носія алелю HLA-B*5701, перед поновленням прийому препарату слід ретельно вивчити причину відмови від застосування препарату та переконатися у відсутності у пацієнта симптомів реакції гіперчутливості. Не слід відновлювати прийом препарату та інших лікарських препаратів, які містять при неможливості виключення реакції гіперчутливості.
Описано нечисленні випадки розвитку реакції гіперчутливості при відновленні лікування абакавіром після його відміни у зв'язку з появою якогось одного з типових симптомів гіперчутливості (висипання, лихоманка, нездужання, стомлюваність, шлунково-кишкові порушення та порушення з боку дихальної системи). Оскільки у всіх таких випадках виключити реакцію гіперчутливості не можна і, беручи до уваги дані про тяжче її перебіг при повторному застосуванні абакавіру, відновлення терапії препаратом або іншим препаратом, що містить, у цих пацієнтів не рекомендується.
Реакція гіперчутливості відзначалася, хоча й вкрай рідко, навіть при відновленні лікування цим препаратом пацієнтами, у яких симптоми цієї реакції раніше не спостерігалися, і перерва у прийомі препарату, що містить, була пов'язана з іншими причинами. У такому разі відновлення прийому препарату можливе, проте потребує наявності у пацієнта або оточуючих його швидкого доступу до медичної допомоги.
Скринінг на носій алелю HLA-B*5701 рекомендовано проводити перед повторним призначенням препарату, що містить абакавір, у пацієнтів з невідомим HLA-B*5701-статусом, які раніше добре переносили терапію вмістом препарату.
Повторне призначення препарату, що містить абакавір, пацієнтам-носіям алелю HLA-B*5701 не рекомендовано і може розглядатися тільки у виняткових випадках під ретельним медичним контролем, коли потенційна користь від лікування препаратом переважує всі можливі ризики.
Лактоацидоз, гепатомегалія та жирова дистрофія печінки.
При використанні антиретровірусних нуклеозидних аналогів (у тому числі абакавіру та ламівудину), що приймаються як окремо, так і в комбінації, було відзначено розвиток лактоацидозу, гепатомегалії та тяжкої жирової дистрофії печінки, включаючи випадки, що закінчилися летальним кінцем. Подібні явища наголошувалися головним чином у жінок.
Клінічними ознаками лактоацидозу, що розвивається, є: загальна слабкість, анорексія, раптове безпричинне зниження маси тіла, симптоми ураження органів дихання (задишка, прискорене дихання) і ШКТ.
Слід бути обережними при призначенні препарату всім пацієнтам, особливо тим, у яких є фактори ризику ураження печінки. Прийом препарату слід припинити при появі клінічних або лабораторних ознак лактоацидозу або гепатотоксичності (до яких належать гепатомегалія та стеатоз, навіть за відсутності значного підвищення рівня амінотрансфераз).
Ліподистрофія
У деяких пацієнтів, яким проводилася комбінована антиретровірусна терапія, відзначався перерозподіл/накопичення жиру в організмі, збільшення кількості жиру на задній поверхні шиї та спини ("горб буйвола"), зменшення кількості периферичних жирових відкладень, схуднення обличчя, збільшення молочних залоз, підвищення рівня глюкози та рівня ліпідів у сироватці.
Ліподистрофія може розвиватися при прийомі будь-яких препаратів із класу інгібіторів протеаз або нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази. Проте наявні дані свідчать, що ризик розвитку цих побічних ефектів прийому різних препаратів зазначених класів неоднаковий.
Крім того, розвитку ліподистрофії сприяє безліч факторів. Важливу та, можливо, взаємопотенціювальну роль відіграють наявність ВІЛ-інфекції, літній вік та тривалість проведення антиретровірусної терапії.
Під час клінічного обстеження слід звернути увагу на ознаки перерозподілу жиру в організмі. Необхідно уважно стежити за рівнем ліпідів у сироватці та рівнем глюкози крові. За потреби проводять відповідне лікування порушень жирового обміну.
Пацієнти із супутнім вірусним гепатитом В
Клінічні дослідження та постмаркетингові дані про використання ламівудину свідчать про те, що у деяких пацієнтів із супутнім вірусним гепатитом B можуть з'являтися клінічні або лабораторні ознаки рецидиву гепатиту після припинення прийому ламівудину. Припинення прийому ламівудину може мати тяжкі наслідки у пацієнтів з декомпенсованим ураженням печінки. Внаслідок цього у пацієнтів із супутнім вірусним гепатитом В при відміні препарату слід контролювати показники функціональних печінкових проб та регулярно визначати рівень реплікації вірусу гепатиту В.
Синдром відновлення імунітету
За наявності у ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом безсимптомних або малосимптомних опортуністичних інфекцій на момент початку антиретровірусної терапії, проведення такої терапії може призвести до посилення симптоматики опортуністичних інфекцій або інших тяжких наслідків. Зазвичай ці реакції виникають протягом перших тижнів або місяців після початку
антиретровірусної терапії. Типовими прикладами є цитомегаловірусний ретиніт, генералізована або осередкова інфекція, спричинена мікобактеріями, та пневмонія, спричинена Pneumocystis jiroveci (P. carinii). Поява будь-яких симптомів запалення потребує негайного обстеження та, за необхідності, лікування.Оппортуністичні інфекції
Застосування препарату або інших антиретровірусних препаратів не виключає можливості розвитку опортуністичних інфекцій або інших ускладнень ВІЛ-інфекції, тому пацієнти повинні залишатися під наглядом лікаря, який має досвід лікування цих захворювань.
Передача інфекції
Сучасна антиретровірусна терапія, у тому числі препаратом, не перешкоджає передачі ВІЛ при статевих контактах або контакті з інфікованою кров'ю. Слід пам'ятати необхідність дотримання відповідних заходів безпеки.
Інфаркт міокарда
В результаті проспективного, спостережливого, епідеміологічного дослідження з метою вивчення частоти виникнення інфаркту міокарда у пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію, виявився зв'язок попереднього прийому абакавіру з підвищеним ризиком розвитку інфаркту міокарда протягом 6 місяців. За даними узагальненого аналізу клінічних досліджень, не спостерігалося підвищення ризику інфаркту міокарда, пов'язаного з прийомом абакавіру. Біологічні механізми, які пояснюють потенційно підвищений ризик, невідомі. Загалом, доступні дані, отримані зі спостереження когорт та контрольованих клінічних досліджень, не дозволяють однозначно визначити зв'язок терапії абакавіром та ризиком інфаркту міокарда.
Тим не менш, з обережністю слід призначати антиретровірусну терапію, включаючи препарати, що містять пацієнтам з можливим ризиком виникнення ішемічної хвороби серця. Необхідно вжити всіх заходів для мінімізації факторів ризику (таких як артеріальна гіпертонія, дисліпідемія, цукровий діабет та куріння).
Інструкції
Російська назва
Абакавір + ЛамівудінЛатинська назва речовин Абакавір + Ламівудін
Abacavirum + Lamivudinum ( рід. Abacaviri + Lamivudini)Фармакологічна група речовин Абакавір + Ламівудін
Застосування при вагітності та годуванні груддю
Типова клініко-фармакологічна стаття 1
Фармдія.Комбіноване противірусне (ВІЛ) засіб, нуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази, потужний селективний інгібітор ВІЛ-1 та ВІЛ-2. Абакавір і ламівудін метаболізуються під дією внутрішньоклітинних кіназ до відповідних трифосфатів, які виступають як активні метаболіти. Ламівудин-трифосфат і карбовір-трифосфат (активний трифосфат абакавіру) є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. Однак, основна противірусна дія обумовлена вбудовуванням монофосфату в ланцюжок ДНК, який в результаті розривається. Трифосфати абакавіру і ламівудину мають значно меншу спорідненість до ДНК-полімераз клітин господаря.
Фармакокінетика.При печінковій недостатності легкого ступеня (5-6 за шкалою Чайлд-Пьюга), AUC абакавіру збільшується у 1,89 раза, T 1/2 – у 1,58 разу. AUC окремих метаболітів не змінюється, проте швидкість їх утворення та виведення знижується. При нирковій недостатності AUC ламівудину зростає за рахунок зниження кліренсу.
Показання.ВІЛ (у складі комбінованої терапії з ін. антиретровірусними ЛЗ).
Протипоказання.Гіперчутливість, печінкова недостатність, хронічна ниркова недостатність (КК менше 50 мл/хв), одночасний прийом із зальцитабіном, маса тіла менше 40 кг, дитячий вік (до 12 років), період лактації.
З обережністю.Вік старше 65 років, вагітність (з урахуванням передбачуваної користі для матері та можливого ризику для плода).
Дозування.Всередину, незалежно від їди, 600 мг абакавіру + 300 мг ламівудину 1 раз на добу.
Побічна дія.У 5% пацієнтів, які приймають абакавір, може розвинутись реакція гіперчутливості (в т.ч. з летальним кінцем), яка частіше розвивається в перші 6 тижнів з початку прийому препарату (в середньому через 11 днів) у вигляді симптомів поліорганного ураження.
Майже у всіх пацієнтів (за винятком окремих випадків) відзначалося підвищення температури тіла та/або поява плямисто-папульозного висипу або кропив'янки.
З боку шкірних покривів: 10% і більше — плямисто-папульозний висип або кропив'янка.
З боку травної системи: 10% і більше – нудота, блювання, діарея, біль у черевній порожнині, підвищення активності печінкових ферментів; печінкова недостатність, виразки слизової оболонки порожнини рота.
З боку дихальної системи: 10% і більше – задишка, кашель; біль у горлі, респіраторний дистрес-синдром, дихальна недостатність.
З боку нервової системи: 10% і більше – головний біль; парестезії.
Порушення з боку органів кровотворення: лімфопенія.
З боку опорно-рухового апарату: 10% і більше – міалгія; рідко міоліз, артралгія, підвищення КФК.
З боку сечовидільної системи: гіперкреатинемія, ниркова недостатність.
Інші: 10% і більше – підвищення температури тіла, відчуття втоми, нездужання; набряки, лімфаденопатія, зниження артеріального тиску, кон'юнктивіт, анафілаксія.
Побічні ефекти абакавіру або ламівудину згруповані за частотою: дуже часто (більше 1/10), часто (більше 1/100 менше 1/10), менш часто (більше 1/1000 і менше 1/100), рідко (більше 1/10000) і менше 1/1000) та дуже рідко (менше 1/10000).
За даними клінічних досліджень.
Абакавір.
З боку системи травлення: часто — нудота, блювання, діарея.
З боку обміну речовин: часто анорексія.
Інші: часто гіперчутливість, підвищення температури тіла, апатія, відчуття втоми.
Ламівудін.
З боку нервової системи: часто головний біль.
З боку органів кровотворення: менш часто – нейтропенія, анемія, тромбоцитопенія.
З боку травної системи: часто – нудота, блювання, біль у верхніх відділах черевної порожнини, діарея; менш часто - тимчасове підвищення активності АЛТ, АСТ.
З боку шкірних покривів: часто висип.
Інші: часто – відчуття втоми, нездужання, підвищення температури тіла.
Післяреєстраційні дані.
Абакавір.
З боку травної системи: рідко – панкреатит (причинний зв'язок із прийомом препарату не встановлений).
З боку шкірних покривів: часто – висип (без системних симптомів); дуже рідко - ексудативна багатоформна еритема (в т.ч. синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз.
Ламівудін.
З боку нервової системи: дуже рідко – парестезії, периферична нейропатія (причинний зв'язок не встановлений).
З боку травної системи: рідко – підвищення активності сироваткової амілази, панкреатит (причинний зв'язок не встановлений).
З боку органів кровотворення: дуже рідко – справжня еритроцитарна аплазія.
З боку опорно-рухового апарату: часто – артралгія, ураження м'язів; рідко – рабдоміоліз.
З боку шкірних покривів: часто – алопеція.
З боку обміну речовин: часто – гіперлактатемія, рідко – лактоацидоз.
При комбінованій антиретровірусній терапії спостерігається перерозподіл/накопичення жиру в організмі, частота яких залежить від багатьох факторів (в т. ч. від комбінації антиретровірусних препаратів) та лактоацидозу.
Передозування.Симптоми: посилення побічних ефектів.
Лікування: симптоматичне, гемодіаліз (для виведення ламівудину).
Взаємодія.Абакавір і ламівудін незначно метаболізуються ферментами системи цитохрому Р450 (CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 ) і не надають на них інгібуючої або індукуючої дії, тому ймовірність взаємодії з антиретровірусними ненуклеозидними інгібіторами протеаз та ін. ЛЗ, метаболізм яких відбувається за участю ферментів системи цитохрому Р450, низька.
При одночасному прийомі з етанолом AUC абакавіру збільшується на 41%.
При прийомі абакавіру (600 мг 2 рази на день) з метадоном С max абакавіру зменшується на 35%, TC max збільшується на 1 годину, AUC не змінюється; кліренс метадону підвищується на 22%.
Призначення триметоприму/сульфаметаксозолу в дозі 160 мг/800 мг спричиняє підвищення AUC ламівудину на 40%.
Ламівудін пригнічує внутрішньоклітинне фосфорилювання зальцитабіну при їх одночасному прийомі, значно посилює дію зидовудину.
Абакавір посилює дію ампренавіру, невірапіну та зидовудину. Дія препарату посилюється у комбінації з диданозином, зальцитабіном, ставудином та ламівудином.
Особливі вказівки.Лікування має проводитися лікарем, який має досвід застосування препарату.
Препарат не слід застосовувати у випадках, коли потрібна корекція дози (КК менше 50 мл/хв, печінкова недостатність) внаслідок наявності фіксованих доз окремих компонентів в одній таблетці. У подібних випадках проводять монотерапію абакавіром або ламівудіном.
У 5% пацієнтів, які приймають абакавір, відзначається реакція гіперчутливості (частіше в перші 6 тижнів), яка в поодиноких випадках призводить до летального результату. При появі симптомів поліорганного ураження (лихоманка та/або висипання, слабкість, нездужання, нудота, блювання, діарея, біль у животі, задишка, біль у горлі, кашель, рентгенологічні ознаки ураження органів грудної клітки (інфільтрати)), слід припинити і ніколи не відновлювати прийом препарату, а також ін. ЛЗ, що містять абакавір. Рецидив реакції гіперчутливості має більш важкий (порівняно з першою реакцією) характер і може супроводжуватися зниженням артеріального тиску (аж до летального результату).
Ризик розвитку реакції гіперчутливості на абакавір визначається генетичним фактором (наявністю алелю HLA-B5701), який присутній у 50% пацієнтів європеоїдної раси, у 8% пацієнтів негроїдної раси та у 22% пацієнтів іспанської етнічної приналежності. Однак основою діагностики є наявність клінічних симптомів реакції гіперчутливості незалежно від того, є алель HLA-B5701 чи ні.
При прийомі препарату можливий розвиток лактоацидозу, тяжкої гепатомегалії зі стеатозом, у т.ч. з летальним кінцем. Прийом препарату слід призупинити навіть за відсутності значного підвищення активності трансаміназ.
У деяких пацієнтів відзначається перерозподіл жиру в організмі: збільшення на задній поверхні шиї та спини («горб буйвола»), збільшення молочних залоз, зменшення жиру на периферії та в області обличчя. Можливий розвиток ліподистрофії, гіперглікемії та гіперліпідемії.
При призначенні препарату у пацієнтів із супутнім вірусним гепатитом слід контролювати показники печінкових проб і маркери реплікації вірусного гепатиту B.
При прийомі препарату можуть розвиватися опортуністичні інфекції та ін. ускладнення ВІЛ.
Резистентні до абакавіру пацієнти мають знижену чутливість до ламівудину, зальцитабіну, тенофовіру, емтрицитабіну та/або диданозину, проте зберігають чутливість до зидовудину та ставудину.
Розвиток перехресної резистентності між абакавіром, ламівудином та антиретровірусними ЛЗ
